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新療法！Nature子刊：酵母菌“變身”工程益生菌，可用于治療炎癥性腸病

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炎癥性腸病（IBD）是一種復雜的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等，目前還很難根治，大多數(shù)可用的IBD療法會抑制全身的免疫系統(tǒng)，增加患者感染和患某些類型癌癥的風險，因此對于IBD的治療仍需不斷探索。共生微生物群…

炎癥性腸?。↖BD）是一種復雜的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等，目前還很難根治，大多數(shù)可用的IBD療法會抑制全身的免疫系統(tǒng)，增加患者感染和患某些類型癌癥的風險，因此對于IBD的治療仍需不斷探索。
共生微生物群是目前醫(yī)學研究的熱點話題，在正常情況下，由微生物細胞和它們所包含的基因組成的細菌群落，不僅不會危害我們的健康，反而對人體有益，能幫助身體進行消化、生長和防御。但微生物群也和人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，研究表明共生微生物群和宿主細胞產(chǎn)生的細胞外三磷酸腺苷(eATP)能夠激活嘌呤能信號，誘發(fā)腸道炎癥和病理進展。
2021年6月28日，美國哈佛醫(yī)學院Francisco J. Quintana課題組在國際學術(shù)期刊 Nature Medicine 上在線發(fā)表了題目為“ Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease ”的文章，該項研究通過結(jié)合定向進化和合成基因回路的方法，開發(fā)出了用于治療炎癥性腸病的自調(diào)節(jié)工程酵母益生菌。

DOI: 10.1038/s41591-021-01390-x

酵母菌在食品中的應用較為廣泛，有一個明確的信號轉(zhuǎn)導途徑，即交配途徑，它可以在功能上與人G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)相連，使蛋白質(zhì)的受控表達能夠響應與人生理相關(guān)的刺激反應。在這里，研究人員首先定向進化了P2Y2受體，P2Y2受體是一種GPCR受體，可感知eATP和細胞外尿苷三磷酸(eUTP)。與野生的人P2Y2受體相比，工程P2Y2受體對eATP和eUTP都更敏感。確定好P2Y2受體后，研究人員通過嵌合酵母Gpa1人Gαi3蛋白將人P2Y2受體與酵母交配途徑偶聯(lián)，使得這種基于酵母的工程益生菌可以表達人類P2Y2嘌呤能受體，而eATP敏感性增加了1,000 倍。

人類P2Y2受體的定向進化

隨后，為了能讓益生菌感知促炎性分子并與之中和，研究人員將這種工程化P2Y2受體的激活與腺苷三磷酸雙磷酸酶的分泌聯(lián)系起來，腺苷三磷酸雙磷酸酶是一種ATP降解酶，它可以水解促炎性eATP并參與其轉(zhuǎn)化為免疫抑制腺苷。研究人員使用基于CRISPR-Cas9的方法，將傳感(P2Y2)和響應(RROP1)元素共同引入相同酵母菌株的基因組，產(chǎn)生了一種對eATP的生理水平作出反應而分泌功能性ATPase的酵母菌株。

工程酵母對 AtPase 的 eAtP 響應性分泌

最后，研究人員評估了工程酵母在小鼠消化道中的生存能力以及經(jīng)口給藥的工程酵母在不同的結(jié)腸炎模型中的治療價值。研究表明這些益生菌在腸道中是有活力的，但不會定居在腸道中。而在口服給藥后實驗組小鼠結(jié)腸樣品中促炎基因表達減少，IFN-γ和IL-17（促炎細胞因子）的表達下降，病理切片也證實腸道炎癥有所改善。此外，工程益生菌還可以減少腸道纖維化和生態(tài)失調(diào)。

eATP 反應性工程酵母改善化學誘導的結(jié)腸炎

總之，該項研究創(chuàng)造了能夠感知促炎分子并產(chǎn)生中和促炎分子的比例自我調(diào)節(jié)反應的工程化酵母益生菌，這些酵母益生菌可抑制IBD小鼠模型的腸道炎癥，減少了腸道纖維化和生物失調(diào)，其療效臨床標準護理療法相當。

End

Nature Chemical Biology|通過酵母中的自主超突變快速產(chǎn)生有效抗體

抗體體外親和力成熟

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